Una proteína que modula el sistema inmunológico puede revertir la latencia del virus; el hallazgo permite pensar en posibles estrategias de curación
Hace alrededor de dos décadas, la vida de las personas con VIH-sida dio un vuelco de 180 grados. Aunque todavía sin vacuna preventiva, empezaron a tener la misma expectativa de futuro que el resto de la población gracias a la terapia altamente eficiente con antirretrovirales (TARV), que mantiene suprimida la capacidad replicativa del virus. Así, los pacientes se recuperan y pueden llevar una vida normal, porque con niveles indetectables tampoco lo transmiten. Sin embargo, se habla de “control” y no de “curación”, porque a pesar de la eficacia de los fármacos, se mantiene latente en reservorios o “santuarios”, desde donde perpetúa la infección y regresa si se suspende la medicación.
¡Eureka!
El circuito sería el siguiente: las vesículas extracelulares hacen que los monocitos (células sanguíneas involucradas en la presentación de antígeno) produzcan altísimos niveles de Gal-1. La Gal-1 toca los linfocitos T y entonces, en lugar de inmunosupresión, como esperaban los investigadores, Julia Rubione, primera autora del paper que fue fruto de su tesis de doctorado, constató “reprogramación de la latencia».
“Como en la interacción con el VIH hay un grado de inmunodeficiencia importante, siempre me interesó explorar cómo se modulaba el sistema inmunológico durante la infección y ver si los niveles de Gal-1 jugaban un rol –cuenta Rabinovich–. Empezamos con una idea de lo que iba a suceder (pensábamos que iba a ser algo similar a lo que ocurre con los tumores) y nos encontramos con un fenómeno inesperado”. Los tumores producen cerca de diez veces los niveles normales de Gal-1 y usan esta proteína para desarrollarse, hacer metástasis y hacerse “invisibles” al sistema inmune. En VIH-sida vieron un mecanismo diferente: no pueden asegurar que la respuesta antiviral esté impedida por la Gal-1, pero mostraron que ésta reactiva el virus.
Para hacerlo, trabajaron con muestras de pacientes muy bien controlados. Por un lado vesículas extracelulares (de aproximadamente 100 nanómetros), que están circulando en la sangre de estos pacientes y son las encargadas de inducir la producción de Gal-1 por parte de los monocitos y macrófagos.
“Usamos estas vesículas, que se obtienen directamente de la circulación, y linfocitos T CD4 de individuos HIV positivos bajo tratamiento de largo plazo y carga viral indetectable –detalla Rubione–. Usamos distintos estímulos, con y sin Gal-1, y a las 24 a 48 horas medimos por qPCR la expresión de genes del VIH para comprobar justamente si se había reactivado la latencia”.
Así, pudieron mostrar que había actividad transcripcional del reservorio viral, lo que podría llevar a la perpetuación del reservorio en los pacientes.
Para Leda Guzzi, miembro de la Sociedad Argentina de Infectología, que no participó en la investigación, se trata de “un excelente desarrollo nacional dirigido a buscar estrategias para revertir la latencia del virus en los reservorios. El trabajo revela un rol central de Gal-1 en la activación inmune crónica y la dinámica de los reservorios. Es muy interesante, porque aporta información para estrategias terapéuticas que intentan dar con la cura”.
“El VIH hace básicamente dos cosas: se introduce en las células de defensa del organismo y las va destruyendo, y genera un estado proinflamatorio crónico, que es máximo en los pacientes no tratados, pero que puede persistir en niveles bajos incluso en los virológicamente suprimidos –explica Guzzi–, Esto tiene consecuencias multisistémicas, como una mayor propensión a la enfermedad endovascular y cardiovascular, al cáncer, y eventualmente a patología hepáticas y del riñón. Y si bien el TARV cambió la historia de las personas que viven con VIH, y permite que lleven una vida casi normal y sin complicaciones, los reservorios virales continúan generando inflamación en bajo niveles y perpetúan la infección. En los últimos años, se hicieron muchos esfuerzos para erradicar el virus del organismo y lograr la cura. Para esto es necesario eliminar esos reservorios y una de las estrategias consiste en revertir la latencia viral, lo que sería equivalente a sacar a los virus de allí y exponerlos a drogas activas capaces de destruirlos. Esta es una excelente iniciativa que va en esa dirección”.
Dos caminos posibles
Se denomina reservorio a un pequeño subgrupo de células que no solo puede activarse funcionalmente, sino también generar toda la progenie viral. Pueden encontrarse en muchos lugares del organismo, desde la sangre a ganglios linfáticos o el tejido linfoide asociado con mucosas… Los reservorios son el gran problema que resta resolver en el tratamiento del VIH-sida y se podría pensar que es un último paso para la cura. “Se sabe que son estas células T CD4 de memoria latentemente infectadas –precisa Ostrowski–, pero no tenemos forma de identificarlas. O sea, si uno tiene una muestra de sangre, no puede decir estas células son un reservorio y éstas, no, hasta que no las reactiva”.
“Todavía no entendemos cómo se perpetúa el VIH frente a una terapia antirretroviral tan efectiva como la que tenemos –destaca Rubione–. Una hipótesis plantea que se debe a la proliferación homeostática de las células infectadas. Simplemente, se replican las células que contienen el material genético del virus, y así lo mantienen latente. Esa sería una posibilidad. Y la otra sería que existen nichos anatómicos en los que la terapia no llega a penetrar. Entonces, a bajas dosis terapéuticas, el virus podría replicarse en baja cantidad e infectar nuevas células. No se sabe cuáles serían esos nichos, pero el sistema nervioso central es sin duda una posibilidad importante”.
Para los científicos, estos resultados abren dos vías para la investigación de posibles estrategias terapéuticas. “Una sería reactivar el reservorio y de esa forma hacerlo visible para el sistema inmune –comenta Ostrowski–. La otra, bloquear la acción de Gal-1 para que ese reservorio no se reactive más, quede dormido y no moleste. Las dos opciones son sumamente interesantes y sería muy bueno poder explorarlas; primero, en modelos animales”.